1915年，袁世凯推翻共和、复辟帝制后，程潜赴云南加入护国运动，参与谋划云南起义，于1916年2月1日被蔡锷、唐继尧任命为护国军湖南招抚使，任务是配合护国军开展讨袁战争。3日，程潜带领一营部队启程，经贵州返回湖南。

程潜计划先在湘西建立根据地，一面召集旧部、改编地方守备部队和编练地方团队，一面组织和动员民众，反抗袁世凯的北洋军。程潜于3月25日抵达靖县，设立护国招抚使司令部。他收编了矿警和一部民军，加紧训练，同时又着力整顿民政，革除积弊，废止袁世凯所颁布的法令。

程潜在湘西的招抚工作进展迅速，不少县纷纷派人前来联系，各县的守备部队也都愿意接受护国军的改编。至4月10日，整个湘西除常德、桃源、沅陵、辰溪、古丈、麻阳6县，因驻有北洋重兵未能响应外，其余20余县都已宣布独立，参加讨袁护国。盘踞湘西的北洋军处于民军包围中，陷入进退维谷的困境。随着全国护国运动形势的发展，湘西的反袁民众力量也在不断壮大。为巩固和发展这一形势，程潜等决定于4月26日在靖县召开护国军湖南人民讨袁大会，通知全省每个县推举一名代表出席会议，并在会上推举湖南护国军总司令，然后宣布湖南独立。会议如期举行，有48个县派代表出席，超过全省县总数的一半。会议一致推举程潜为湖南护国军总司令，决定自即日起宣布湖南独立，袁世凯及其所任官吏，“一律视为逆党，概不承认，要为维护共和，殄除国贼而奋斗”。

4月28日，程潜正式就任总司令职，宣布湖南独立，誓师讨袁。此时，除各县民团外，程潜已编组了两个旅的湖南护国军，声威大震，逐渐向湖南南部和中部发展。在广西护国军的支援下，程潜率部沿邵潭大道急速向长沙挺进。5月18日，袁世凯的“一等侯”、湖南将军汤芗铭派去镇守衡阳的部队为图自保撤退，因而使长沙门户洞开。这期间，湖南各地的革命党人和工农群众也响应程潜等的号召，纷纷起义，到5月下旬，程潜领导的湖南护国军发展到3个旅，加上各地武装力量，长沙实际上已为民军所包围；与此同时，陆荣廷率领的广西护国军也进至衡阳一带。汤芗铭不得已于5月29日宣布湖南“独立”，暗地里却继续部署部队和程潜作战，还派出杀手刺杀程潜，被程潜的部下捕获。

6月，袁世凯暴死。程潜对部下说：“救国讨袁，匹夫有责。汤芗铭为虎作伥，罪恶滔天。现在袁氏虎既不存，汤贼又将何有？”

7月1日，程潜率护国军第二旅进逼长沙。汤芗铭派兵迎战，企图阻止护国军前进。经过一番激战，汤军官兵阵前倒戈，归顺护国军。汤芗铭得此消息，慌忙于4日逃离长沙。6日，程潜率护国军进入长沙。